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• 发布时间：2022-06-27
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【概要描述】核酸药物作为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物，发展势头迅猛。无论是诺贝尔奖加持的siRNA药物，还是在全球新冠疫情中发挥核心作用的mRNA疫苗，都是生物医药投资的重点、医药企业研发的热点，也是大众关注的焦点，必将在未来的人类健康事业中继续起到应对重大疾病的重要作用。



核酸药物定义

核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用，如启动子、增强子、核酶、miRNA等。

利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。因此，与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。

此外，核酸药物具有治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点，目前在治疗代谢性疾病、遗传疾病、癌症、预防感染性疾病等领域具有巨大潜力。

 

1

小分子药物

最常见的疾病治疗药物，通常包括作用于细胞周期、酶、离子通道等的小分子化合物
 

优点：易生产、可口服给药

 缺点：特异性较弱、靶点蛋白数量有限

 

2

抗体药物

可靶向致病相关细胞蛋白或信号通路的药物，能在目标部位蓄积或释放有效成分
 

优点：较小分子药物蛋白亲和性更强

缺点：可成药性的靶点蛋白数量有限、生产成本高、注射给药、作用位点仅为胞外或细胞表面

 

3

核酸药物

 

将外源核酸药物导入靶细胞，以沉默或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的

优点：在转录水平上实现对疾病的治疗，不受不可成药蛋白的制约、治疗效率高、特异性强、作用位点多

缺点：需结合先进的药物递送系统，实现靶向性，提升药物的安全性

 

小核酸药物 有望成为继分子和抗体之后的第三大类药物

 

核酸药物分类

 

核酸药物可主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片。mRNA产品可分为mRNA疫苗和mRNA药物。

小核酸药物

ASO 

• 单链DNA或修饰RNA寡核苷酸
 

• 调节靶RNA功能

ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。
 

 

RNAi

• siRNA可诱导基因沉默

• miRNA可调节mRNA的翻译过程

机体内源的RNAi 的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成siRNA 诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合， 使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA 和piRNA等。
 

 

适配体

• 利用三维结构和配体蛋白特异性结合

1990年，核酸适配体技术正式诞生，与 ASO、RNAi技术共同作为20 世纪末的小核酸领域重要发现 。核酸适配是人工合成的短单链DNA或者 RNA序列 ，其通过其通过自身的三维构型与标靶 ，如蛋白质、细胞 、病毒等实现特异性结合。核酸适配体的合成与筛选可基于不同层面进行，包括纯化蛋白 、整个细胞以及活体 。

 

其它

• saRNA可激活基因表达

• tRNA碎片、sgRNA, U1 snRNA等

 

 mRNA疗法

◼ mRNA疗法
 

信使RNA（mRNA）是一种单链长核糖核酸，能够传递DNA中的遗传信息，经过翻译合成蛋白质。mRNA进入体内后，可以由自体细胞表达出特定的蛋白质，避免了体外因素影响；可以通过内源表达功能蛋白调节人体免疫系统，并消除包括癌细胞在内的自体威胁。相比于传统治疗，mRNA疗法具有靶向性更强，合成更简单，适应范围更广，可替代蛋白质治疗等多种优势。

 

mRNA疫苗

• 直接翻译含有编码抗原蛋白的mRNA

编码抗原序列的mRNA疫苗通过脂质纳米载体等递送平台被引入细胞，然后由人体细胞通过翻译产生抗原，激活免疫反应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。
 

 

mRNA药物

• 可作为蛋白质补充或替代疗法

mRNA不仅可以作为疫苗发挥作用，mRNA药物替代疗法也是主要的mRNA治疗方式之一。通过体外合成mRNA序列，再由递送系统递送到细胞内，向患者注射mRNA可以在病人自己的细胞中启动药物的生产，补偿有缺陷的基因/蛋白质，可以mRNA平台形式转化各种蛋白质药物，如单克隆抗体、酶和细胞因子等，并用来治疗代谢疾病、心脏病和免疫肿瘤学等多种疾病。与重组蛋白或小分子相比，RNA疗法的开发和制造相对简单，成本效益更高。此外，可以轻松修改RNA序列，从而实现RNA治疗的个性化。

 

mRNA具备预防和治疗多种疾病的潜力，作为突破性的技术平台，有望部分替代传统药物和疫苗，开拓出新的治疗领域，带来新的疗法变革。